跟前作不同的是，在《质量效应3》游戏过程中，你的小队会随时改变，你不会一直有同样小队成员的选择槽。一些小队成员只会在特别任务中加入，其他以前的小队成员仅只是NPC。目前确认回归并加入你小队的角色只有Liara，Ashley/Kaiden和Garrus。另外还有一位新队员：James Sanders，他是个肌肉男，目前关于他的信息很少。一些人相信，不管怎样，他与在《质量效应》小说中所提到的Kahlee Sanders有所关联。

Shepard的冒险将从Quarians的星球Rannoch上开始，他还去了Turian和Salarians的星球。Shepard所面临的对手有Kai Ling，这位在系列小说《报复（Mass Effect: Retribution）》中出现的刺客非常讨厌外星人。而幻影人和Cerberus也在追杀Shepard，他们的最终目的没有被透露，但他们对故事的发展都至关重要。新增加的敌人还有食人者(The Cannibal)，它是半野蛮人，半人类和半收割者的集合体。在战斗中会用食用同伴的方式获得更强的力量；而刺客和幽灵是Cerberus部队里新加入的角色。Shepard在游戏中还会面对很多超级BOSS，有一些个头非常巨大，比如在某个场景中，主角把收割者作为诱饵以进入boss的胃里去猎杀它。本作中的收割者体积也异常惊人，小型收割者高度在500至600米，大型收割者高度则高达2公里！

《质量效应3》比较靠近《质量效应1》的体系，玩家对游戏整个剧情的了解犹如剥茧抽丝。随着玩家对游戏的深入了解和发掘，壮丽的画卷才会慢慢在眼前展开。在情节和玩法上，《质量效应3》将比前几作更加困难：玩家在游戏过程中会被迫作出非常艰难的抉择。Shepard也许会为了更重要的东西而不得不牺牲部分文明。质量效应系列中关于摧毁收割者的秘密，在《质量效应3》中会被揭示，但或许会招来更大的麻烦。

游戏会有多种结局：一些好的，一些坏的，但多数都是一些不好不坏的。不会存在“圆满结局”。你所拥有的队友，你所招募的同盟，以及你所做的决定都将会影响结局。比如说，你做了自己认为最好的选择但却遇上了“最坏的结局”，所以说，游戏中不会有绝对的善和恶之分。实际上，很有可能先前的一个决定就会让你与“好结局”失之交臂。在你完成一次游戏后，你可以进行带着全部装备重新进行一次游戏。