Gearbox的首席AI程序员谈到 《无主之地2》的敌人AI的时候说：新作中的敌人将无与伦比的聪明和难缠。新作中将有大概15-20种基本类型的敌人，每种敌人还有不同的类型，总的算下来大概有200-300种，开发者曾经想用脚本来统计一下，但是实在太多了。

    1代中的狼狗和强盗：仍然还会在新作中以升级版的姿态出现，还有一种会属性攻击的高级狼狗，能召唤同伴，并对同伴有回血，加速，特殊技能等光环效果。

    掠夺者：属于强盗的类别之一的敌人，行动敏捷，上天入地，想方设法包围并消灭玩家。

    巨人：这是新作中新出现的敌人，这种敌人身材庞大，头戴头盔，只能看到正前方的敌人，射击他的头盔会让他暴走攻击附近的目标。那么你可能想，那我用狙击屈死他就好了，这么不行，巨人每杀掉一个目标都会变得更强，等到除你之外的目标都杀光的时候，那么你准备好从上一个检查点重来吧。

    沙虫：一种穴居的动物，会用触手攻击附近的目标，这时它的头会在另外一个地方露出地面。还有一种会召唤虫洞的沙虫，它们浑身尖刺，如果你在虫洞范围内，那么就会被吸进去刺穿身体。

    蝌蚪沙虫：会从地里跳出，在空中攻击后再钻回地面。

    装载者：用于战斗的机器人单位，有坦克类型的战斗装载者和推土机装载者。

    调查者：小型虾形机器人，漂浮在战场医疗己方单位。如果一个装载者腿被打断了，那么首先它会扑向你自爆，其次它会响起警报来召唤调查者来治疗回血。

    造物者：一种大型机器人，相对其他类型比较罕见，能够直接在战场上制造机器人，造物者的眼睛是弱点，但是很难进行攻击，它还会发射导弹，激光，甚至从头顶射出核弹…发射核弹之前会有响亮的喇叭声，当然在核弹爆炸前还是可以击落的。

    游戏中的AI结构已经模块化，不同的敌人有着不同的AI，还会相互作用，比如一个矮人碰到一个巨人，那么矮人就会跳到巨人肩膀上一起攻击玩家。

    《无主之地2》的终极限定版中还包括一张潘多拉星球生物图表。